中國發(fā)病率全球第一，哪些突破性療法值得關(guān)注？

　　每年的10月是世界粉紅絲帶乳腺癌防治月。根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）發(fā)布的最新癌癥負擔數(shù)據(jù)，2020年全球新發(fā)癌癥病例1929萬例，其中一個最明顯的變化是乳腺癌發(fā)病例數(shù)增長達226萬，占所有新增癌癥患者的11.7%, 首次正式取代肺癌（220萬）成為全球第一大癌癥。與此同時，乳腺癌在全球女性新發(fā)癌癥總數(shù)（923萬例）的四分之一，約等于包括宮頸癌、卵巢癌、內(nèi)膜癌等其他婦科癌癥總數(shù)的兩倍，是最名副其實的“紅粉殺手”。

　　2020年，中國新發(fā)癌癥病例457萬，其中乳腺癌42萬在全球發(fā)病絕對數(shù)量居第一，專家指出，當下我國乳腺癌發(fā)病率的增長速度已超過全球平均水平，也高于歐美國家。并且，中國乳腺癌發(fā)病呈現(xiàn)，年齡早、確診臨床分期相對較晚，生存期低于歐美國家三大特征，也為國內(nèi)乳腺癌防治帶來更多挑戰(zhàn)。

　　另外值得關(guān)注的是，雖然發(fā)病位列“全球第一”，但致死率相比肺癌、腸癌、肝癌和胃癌等常見癌種相對較小，2020年全球癌癥死亡病例996萬例，乳腺癌死亡人數(shù)68萬，只列第五位。部分的原因與乳腺癌屬體表腫瘤、治愈率較高有關(guān)，另一部分重要原因，是由于行業(yè)針對乳腺癌疾病領(lǐng)域的認知不斷深入和新療法不斷涌現(xiàn)。近年來我們看到許多醫(yī)藥公司布局乳腺癌疾病，其中包括億騰景昂。作為一家致力于腫瘤創(chuàng)新藥發(fā)現(xiàn)、研發(fā)和商業(yè)化的醫(yī)藥科技公司，乳腺癌是其重點關(guān)注疾病領(lǐng)域，基于乳腺癌的發(fā)病機理、靶點、基因分型、聯(lián)合用藥和協(xié)同效應(yīng)布局產(chǎn)品管線，是目前少有產(chǎn)品研發(fā)管線覆蓋乳腺癌的全部分型，（HR陽性乳腺癌、HER-2陽性乳腺癌和三陰性乳腺癌）的公司。

　　那么，乳腺癌的發(fā)病誘因有哪些？日常的生活中應(yīng)做些什么幫助我們預(yù)防乳腺癌？當下，隨著乳腺癌發(fā)病人群增加，出現(xiàn)了哪些新的臨床需求亟待獲得滿足，哪些新療法和手段最值得關(guān)注？我們來聽聽專家的解析。

　　Q 乳腺癌發(fā)病率近年來不斷攀升，背后有哪些致病因素值得關(guān)注？

　　A：多種因素可能誘發(fā)乳腺癌發(fā)病，值得關(guān)注的是，其中部分與當下人們的生活方式有關(guān)，或許也是近年來乳腺癌發(fā)病率攀升的原因之一。其中主要包括以下：

　　精神因素：焦慮、緊張可抑制抗癌瘤的免疫。

　　第一次懷孕年齡：危險性隨著初產(chǎn)年齡的推遲而逐漸增高，初產(chǎn)年齡在35歲以后者的危險性高于無生育史者。

　　絕經(jīng)年齡：絕經(jīng)年齡大于55歲者比小于45歲的危險性增加。

　　月經(jīng)初潮年齡：初潮年齡早于13歲者發(fā)病的危險性為年齡大于17歲者的2.2倍。

　　遺傳因素：家族的婦女有第一級直親家族的乳腺癌史者，其乳腺癌的危險性是正常人群的2～3倍。

　　Q：乳腺癌已成為當下全球新發(fā)癌癥病例的癌種，日常生活中哪些措施能幫助我們預(yù)防乳腺癌？

　　定期健康篩查和治療乳腺疾病是乳腺癌防治的重要手段。

　　目前公認，早期乳腺癌的治愈率相對較高，所謂早發(fā)現(xiàn)、早治療。我們提倡對于適齡和高危人群定期進行乳腺癌篩查，這里所謂的適齡一般建議是指女性從40周歲開始每年進行1次乳腺X線檢查，對致密型乳腺推薦與B超聯(lián)合檢查，而對一些乳腺癌高危人群可將篩查起始年齡提前到20周歲。

　　堅持母乳喂養(yǎng)

　　女性朋友在生完孩子后，選擇母乳喂養(yǎng)可以減低母親體內(nèi)和癌癥有關(guān)的激素水平。研究發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)超過6個月以上，可以降低患乳腺癌幾率5%。

　　改變性格-腫瘤性格

　　心理學(xué)上，有種行為模式被稱為“C（Cancer）型性格”，又叫“腫瘤性格”。因為乳腺癌是一種和內(nèi)分泌關(guān)系特別密切的腫瘤——它和你體內(nèi)的雌激素水平密切相關(guān)，而乳腺就是雌激素的一個“靶器官”。所以性格不佳、情緒不好的人，和乳腺癌的關(guān)系就更密切些。

　　養(yǎng)成健康飲食的習(xí)慣，遠離煙酒

　　長期食用 高脂肪、腌制、煙熏，或是燒烤類食物，是會增加患乳腺癌的幾率，因這些食物可導(dǎo)致肥胖，引起體內(nèi)的激素分泌過多，因此生活中要注意保持健康的飲食習(xí)慣。吸煙和喝酒會影響到腦垂體催乳素的分泌，而其中催乳素與乳腺癌就有密切的關(guān)系，所以想避免乳腺癌的發(fā)生，注意遠離煙酒。

　　適量運動

　　適量的運動可讓身體更健康，過于肥胖患乳腺癌的幾率會大大上升，雄激素缺乏以及雌激素大量分泌是引起乳腺癌的直接原因。

　　忌濫用保健品

　　過量的食用保健品會導(dǎo)致身體內(nèi)激素過剩，從而引起乳腺癌的發(fā)病率大大提高，因此建議盡量少用保健品。

　　Q：乳腺癌發(fā)病率逐年增高，目前臨床有哪些挑戰(zhàn)亟待解決？

　　A：乳腺癌領(lǐng)域，目前隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，患者可選擇的治療方案越來越多元化，患者生存期也在逐步的延長，但隨之也有一些新的臨床治療需求亟待解決，比如如何應(yīng)對藥物的耐藥性問題、晚期癌癥轉(zhuǎn)移的問題，以及如果改善患者的生存質(zhì)量等。除此之外我們還看到，在經(jīng)濟負擔方面的挑戰(zhàn)，一方面創(chuàng)新藥研發(fā)難度逐步提升，研發(fā)風險和成本不斷提高，另一方面，由于治療周期和治療方案的增加，患者自身和醫(yī)保支付的經(jīng)濟負擔也愈發(fā)嚴重，

　　Q：目前乳腺癌治療領(lǐng)域，有哪些新突破和新治療手段值得關(guān)注？

　　A：乳腺癌有不同的分型，包括激素受體陽性（HR+）乳腺癌、原癌基因陽性（HER2+）乳腺癌以及三陰性乳腺癌。針對不同的分型，治療手段不同，應(yīng)對的挑戰(zhàn)也不盡相同。

　　首先，乳腺癌患者人群中激素受體陽性（HR+）患者約占所有病例中的70%，這類患者更易于對內(nèi)分泌治療藥物出現(xiàn)反應(yīng)，但大部分患者在治療后期會出現(xiàn)耐藥的情況，故此逆轉(zhuǎn)耐藥成為臨床治療的迫切需求。目前這一領(lǐng)域，內(nèi)分泌聯(lián)合靶向治療晚期、轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)患者在有效性和解決耐藥問題上已經(jīng)有了許多突破。

　　值得一提的是，HDAC抑制劑近年來在血液腫瘤和實體腫瘤中的多項研究中都表現(xiàn)出了顯著抗腫瘤效果。目前景昂管線中就有一款強效、高選擇性針對HDAC抑制劑，因為主要針對HDAC中跟癌癥相關(guān)的亞型（HDAC-1型），安全性更好，副作用更輕，此外憑借半衰期較長的獨特特性實現(xiàn)了一周一片的臨床給藥方式，極大的提高了患者服藥順應(yīng)性，降低了患者用藥成本，有望成為“同類最優(yōu)”。

　　此外，三陰性乳腺癌預(yù)后相對較差，在所有乳腺癌病例中被公認提高乳腺癌總體生存率問題最難啃的骨頭。目前，針對三陰性乳腺癌的免疫療法已取得一些進展，免疫單藥（帕博麗珠單抗）和免疫聯(lián)合（阿替利珠單抗聯(lián)合紫杉醇、帕博麗珠單抗聯(lián)合化療）的治療思路在多項正在進行的研究中呈現(xiàn)出部分積極的結(jié)果。

　　第三是原癌基因陽性（HER2+）乳腺癌，目前中國HER2陽性乳腺癌每年新增患者約74000名，新型的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）全球研發(fā)火熱，有望帶來更突破的療效。目前FDA批準了兩種抗HER2 的ADC藥，相關(guān)研究表明，兩種藥物在相關(guān)適應(yīng)癥人群中體現(xiàn)出較高應(yīng)答率，包括總生存率（OS）、無進展生存率（PFS）等關(guān)鍵數(shù)據(jù)都得到提升，與既定的標準治療相比顯示了ADC藥物更優(yōu)越的療效，有望改變HER2陽性乳腺癌的治療。

　　另外,在HER2陽性乳腺癌患者人群中，有50%將出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的問題。迄今為止，全球只有一款產(chǎn)品獲批用于治療HER2+乳腺癌腦轉(zhuǎn)移但沒有進入中國，目前景昂在研管線內(nèi)有一款HER2/EGFR抑制劑，具有治療HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的潛力，在臨床前和臨床實驗中均表現(xiàn)出對大腦的高滲透和高分布性，有望填補該領(lǐng)域目前國內(nèi)巨大未滿足臨床需求。

　　Q：乳腺癌領(lǐng)域，目前LAG-3也是一個比較熱門的靶點，全球臨床階段在研LAG-3產(chǎn)品有20多個，但尚未有一款上市。去年底，LAG-3研發(fā)頭部企業(yè)Immutep在歐洲公布管線內(nèi)LAG-3產(chǎn)品eftilagimod alpha的臨床2b試驗結(jié)果，顯示出顯著改善晚期乳腺癌患者總生存期獲益。在中國類似產(chǎn)品的發(fā)展如何？

　　A：去年底，Immutep在歐洲完成一項隨機、雙盲臨床試驗，旨在評估eftilagimod alpha與紫杉醇聯(lián)用一線治療HR陽性、HER-2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的有效性和安全性。數(shù)據(jù)令人鼓舞，全球首次觀察到LAG-3融合蛋白在乳腺癌患者的雙盲試驗中OS（總生存期）明顯改善趨勢，且安全性良好。這項試驗結(jié)果的意義在于，在治療HR陽性、HER-2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，目前紫杉醇是標準治療方案，因此如果能找到增強紫杉醇化療療效的新方法對于此類患者獲益巨大，通過Immutep發(fā)布的數(shù)據(jù)，我們看到了通過激活人體免疫系統(tǒng)提升患者獲益的希望。

　　目前，景昂負責eftilagimod alpha在中國臨床研究工作。這款產(chǎn)品的特別之處在于，全球臨床階段在研的LAG-3產(chǎn)品多數(shù)為LAG-3抗體拮抗劑，唯有這款產(chǎn)品是全球唯一在研全新（first-in-class）的LAG-3可溶性蛋白，二者的機理完全不同。LAG-3抗體拮抗劑類似于市面上的免疫檢查點抑制劑（如PD-1或CTLA-4），它能活化T細胞產(chǎn)生毒殺作用，并啟動剎車機制去阻止T細胞與腫瘤接合；eftilagimod alpha則通過LAG-3的方法實現(xiàn)抑制免疫檢查點和活化抗原呈遞細胞的雙重目的，具有更好的安全性特征和更大的聯(lián)合用藥潛力。所以EOC202的定位是與化療藥物聯(lián)合，在化療藥物殺死大部分腫瘤細胞后，免疫治療藥物EOC202會提高免疫力并清除殘余腫瘤細胞，使患者獲益。

　　與此同時，由于產(chǎn)品的特殊機理，研發(fā)人員認為它具有與PD-1產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)的潛力，與單用PD-1相比，會促使抗腫瘤反應(yīng)明顯增強。此前，Immutep開展一項該產(chǎn)品與Keytruda的全球臨床2期試驗，在一線非小細胞肺癌患者和二線頭頸鱗癌患者身上顯示出了令人鼓舞的ORR（客觀緩解率）數(shù)據(jù)。