修訂氫化潑尼松注射液、鹽酸哌替啶注射液說(shuō)明書(shū)的公告

根據(jù)藥品不良反應(yīng)評(píng)估結(jié)果，為進(jìn)一步保障公眾用藥安全，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局決定對(duì)氫化潑尼松注射液、鹽酸哌替啶注射液說(shuō)明書(shū)內(nèi)容進(jìn)行統(tǒng)一修訂?，F(xiàn)將有關(guān)事項(xiàng)公告如下：

　　一、上述藥品的上市許可持有人均應(yīng)當(dāng)依據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》等有關(guān)規(guī)定，按照相應(yīng)附件要求修訂說(shuō)明書(shū)，于2023年3月25日前報(bào)省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)備案。

　　修訂內(nèi)容涉及藥品標(biāo)簽的，應(yīng)當(dāng)一并進(jìn)行修訂，說(shuō)明書(shū)及標(biāo)簽其他內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與原批準(zhǔn)內(nèi)容一致。在備案之日起生產(chǎn)的藥品，不得繼續(xù)使用原藥品說(shuō)明書(shū)。藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)在備案后9個(gè)月內(nèi)對(duì)已出廠的藥品說(shuō)明書(shū)及標(biāo)簽予以更換。

　　二、藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)新增不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制開(kāi)展深入研究，采取有效措施做好藥品使用和安全性問(wèn)題的宣傳培訓(xùn)，指導(dǎo)醫(yī)師、藥師合理用藥。

　　三、臨床醫(yī)師、藥師應(yīng)當(dāng)仔細(xì)閱讀上述藥品說(shuō)明書(shū)的修訂內(nèi)容，在選擇用藥時(shí)，應(yīng)當(dāng)根據(jù)新修訂說(shuō)明書(shū)進(jìn)行充分的獲益/風(fēng)險(xiǎn)分析。

　　四、患者用藥前應(yīng)當(dāng)仔細(xì)閱讀藥品說(shuō)明書(shū)，使用處方藥的，應(yīng)嚴(yán)格遵醫(yī)囑用藥。

　　五、省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)應(yīng)當(dāng)督促行政區(qū)域內(nèi)上述藥品的藥品上市許可持有人按要求做好相應(yīng)說(shuō)明書(shū)修訂和標(biāo)簽、說(shuō)明書(shū)更換工作，對(duì)違法違規(guī)行為依法嚴(yán)厲查處。

　　特此公告。

　　

　　附件：1.氫化潑尼松注射液說(shuō)明書(shū)修訂要求

　　　　　2.鹽酸哌替啶注射液說(shuō)明書(shū)修訂要求

　　國(guó)家藥監(jiān)局

　　2022年12月19日


一、【不良反應(yīng)】項(xiàng)下應(yīng)加入以下內(nèi)容
上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示本品可見(jiàn)以下不良反應(yīng)/事件：
血管損害：潮紅、皮膚灼熱等；
皮膚及其附件損害：皮疹、瘙癢、皮膚發(fā)紅、多汗等；
全身性損害：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、疼痛、乏力、過(guò)敏反應(yīng)、過(guò)敏樣反應(yīng)、過(guò)敏性休克等；
消化系統(tǒng)損害：惡心、嘔吐、腹痛等；
心血管系統(tǒng)損害：心悸、心慌、心律失常、血壓升高等；
呼吸系統(tǒng)損害：胸悶、氣促、憋氣、呼吸困難等；
神經(jīng)精神系統(tǒng)損害：頭暈、頭痛、失眠、煩躁等；
用藥部位損害：注射部位靜脈炎、注射部位疼痛等；
其他：雙硫侖樣反應(yīng)、藥物-酒精相互作用等。
二、【禁忌】項(xiàng)應(yīng)加入以下內(nèi)容
本品禁用于對(duì)乙醇或丙二醇過(guò)敏的患者。
三、【注意事項(xiàng)】項(xiàng)下應(yīng)加入以下內(nèi)容
1.用藥前應(yīng)仔細(xì)閱讀藥品說(shuō)明書(shū)，并仔細(xì)詢問(wèn)患者情況、用藥史和既往過(guò)敏史。
2.本品作為糖皮質(zhì)激素藥物，具有抗炎、抗過(guò)敏和抑制免疫等多種藥理作用。但據(jù)上市后監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)和報(bào)道，本品會(huì)誘發(fā)潮紅、皮疹、心悸、胸悶、惡心、嘔吐、瘙癢、呼吸困難、頭暈、過(guò)敏反應(yīng)、過(guò)敏樣反應(yīng)等不良反應(yīng)。已明確對(duì)本品及其它甾體激素過(guò)敏者禁用本品（參見(jiàn)【禁忌】）。
對(duì)使用本品治療過(guò)敏性疾病的患者，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。若癥狀惡化或出現(xiàn)新的過(guò)敏癥狀，應(yīng)立即停藥，必要時(shí)采取恰當(dāng)?shù)母深A(yù)措施。
3.本品輔料中包含乙醇，據(jù)報(bào)道，對(duì)乙醇過(guò)敏的患者在使用本品治療過(guò)敏性疾病時(shí)曾發(fā)生嚴(yán)重的變態(tài)反應(yīng)。已明確對(duì)乙醇過(guò)敏患者禁用本品（參見(jiàn)【禁忌】），有中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制或肝功能不全者應(yīng)慎用本品。
4.本品輔料中包含乙醇，據(jù)報(bào)道，與硝基咪唑類藥物如甲硝唑、具有甲硫四氮唑側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的藥物如頭孢哌酮、具有甲硫三嗪側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的藥物如頭孢曲松等抑制乙醛脫氫酶活性的藥物聯(lián)用會(huì)引起雙硫侖樣反應(yīng)，如潮紅、皮疹、胸悶、氣短、惡心、嘔吐、呼吸困難、血壓下降等。應(yīng)避免本品與抑制乙醛脫氫酶活性的藥物聯(lián)用。
用藥后不得駕駛機(jī)、車、船，從事高空作業(yè)，機(jī)械作業(yè)及操作精密儀器。
四、【藥物相互作用】項(xiàng)應(yīng)加入以下內(nèi)容
本品輔料中包含乙醇，據(jù)報(bào)道，與硝基咪唑類藥物如甲硝唑、具有甲硫四氮唑側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的藥物如頭孢哌酮、具有甲硫三嗪側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的藥物如頭孢曲松等抑制乙醛脫氫酶活性的藥物聯(lián)用會(huì)引起雙硫侖樣反應(yīng)，如潮紅、皮疹、胸悶、氣短、惡心、嘔吐、呼吸困難、血壓下降等。應(yīng)避免本品與抑制乙醛脫氫酶活性的藥物聯(lián)用。
（注：如原批準(zhǔn)說(shuō)明書(shū)的安全性內(nèi)容較本修訂要求內(nèi)容更全面或更嚴(yán)格的，應(yīng)保留原批準(zhǔn)內(nèi)容。說(shuō)明書(shū)其他內(nèi)容如與上述修訂要求不一致的，應(yīng)當(dāng)一并進(jìn)行修訂。）




一、增加警示語(yǔ)，包括以下內(nèi)容：
使用本品存在成癮、濫用和誤用的風(fēng)險(xiǎn)，可能導(dǎo)致用藥過(guò)量和死亡。用藥前應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估并在使用本品過(guò)程中進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)。
本品可能導(dǎo)致嚴(yán)重的呼吸抑制，危及生命甚至死亡，應(yīng)密切監(jiān)護(hù)。
二、【不良反應(yīng)】項(xiàng)下應(yīng)包含以下內(nèi)容

1）個(gè)體心理不良反應(yīng)在強(qiáng)度和類型上有所不同（取決于性格和用藥時(shí)長(zhǎng)）。
2）在同等鎮(zhèn)痛劑量下，哌替啶引起的呼吸抑制程度與嗎啡相同，可導(dǎo)致CO2濃度升高和顱內(nèi)壓升高，故在顱內(nèi)壓增高時(shí)不宜使用哌替啶。
三、【禁忌】項(xiàng)下應(yīng)包含以下內(nèi)容
對(duì)哌替啶或本品任何成份過(guò)敏的患者，有嚴(yán)重呼吸抑制、嚴(yán)重呼吸衰竭、急性或重度支氣管哮喘、嚴(yán)重胃腸道梗阻（包括麻痹性腸梗阻）的患者禁用。嚴(yán)禁與單胺氧化酶抑制劑同用或單胺氧化酶抑制劑停用不足14天的患者禁用。
四、【注意事項(xiàng)】項(xiàng)下應(yīng)包含以下內(nèi)容
（1）藥物濫用與成癮風(fēng)險(xiǎn)：①本品為國(guó)家特殊管理的麻醉藥品，務(wù)必嚴(yán)格遵守國(guó)家對(duì)麻醉藥品的管理?xiàng)l例，醫(yī)院和病室的貯藥處均須加鎖，處方顏色應(yīng)與其他藥處方區(qū)別開(kāi)。各級(jí)負(fù)責(zé)保管人員均應(yīng)遵守交接班制度，不可稍有疏忽。使用該藥醫(yī)生處方量每次不應(yīng)超過(guò)3日常用量。處方留存三年備查。②哌替啶可能導(dǎo)致藥物成癮。在長(zhǎng)期用藥的情況下，會(huì)產(chǎn)生快速耐受性以及心理和生理依賴性。對(duì)其他阿片類藥物有交叉耐受性。長(zhǎng)期用藥過(guò)程中突然停藥時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)戒斷綜合征。其癥狀包括心理癥狀（如躁動(dòng)不安、焦慮、易怒、沮喪）和生理癥狀（如出汗、腹部絞痛、嘔吐、循環(huán)衰竭）等。
（2）未明確診斷的疼痛，盡可能不用本品，以免掩蓋病情貽誤診治。
（3）肝功能損傷、甲狀腺功能不全者、顱腦損傷或顱內(nèi)壓升高者、血容量不足者、腎上腺功能不全者、有室上性心動(dòng)過(guò)速者 有前列腺疾?。ㄈ缜傲邢俜蚀螅┖湍虻兰膊。ㄈ缒虻廓M窄）的患者（尿潴留風(fēng)險(xiǎn)）、急性腹部不適者慎用。
（4）注射相關(guān)信息：靜脈注射后可出現(xiàn)外周血管擴(kuò)張，血壓下降，尤其與酚噻嗪類藥物（如氯丙嗪等）以及中樞抑制藥并用時(shí);靜脈注射可能會(huì)導(dǎo)致呼吸抑制發(fā)作頻率增加及加重呼吸抑制，對(duì)于老年患者，靜脈注射推薦給藥劑量后可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的低血壓;胃腸外注射高劑量本品后，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮作用（震顫，不自主的肌肉抽搐等）頻率增加;已有多次肌肉注射后出現(xiàn)纖維肌病的病例;不宜用于PCA，特別不能做皮下PCA;注意勿將藥液注射到外周神經(jīng)干附近，否則產(chǎn)生局麻或神經(jīng)阻滯。
（5）本品務(wù)必在單胺氧化酶抑制藥（如呋喃唑酮、丙卡巴肼等）停用14天以上方可給藥，而且應(yīng)先試用小劑量（1/4常用量），否則會(huì)發(fā)生難以預(yù)料的、嚴(yán)重的并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)為多汗、肌肉僵直、血壓先升高后劇降、呼吸抑制、紫鉗、昏迷、高熱、驚厥，終致循環(huán)虛脫而死亡。
（6）本品與中樞神經(jīng)抑制劑合并使用會(huì)出現(xiàn)鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、昏迷甚至死亡等風(fēng)險(xiǎn)，僅限于無(wú)其他合適替代治療方案時(shí)，才能合并使用，并盡可能減少給藥劑量和給藥時(shí)間，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)患者的呼吸抑制和鎮(zhèn)靜癥狀及體征。不建議在本品治療期間飲酒。
（7）本品不應(yīng)與5-羥色胺能藥物合并使用，否則可能導(dǎo)致5-羥色胺綜合征。
（8）本品長(zhǎng)期或大劑量使用，會(huì)導(dǎo)致哌替啶代謝產(chǎn)物（去甲哌替啶）在體內(nèi)蓄積，可能減弱其鎮(zhèn)痛作用，增加毒性風(fēng)險(xiǎn)。
（9）有癲癇病史的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。若同時(shí)患有腎功能不全，則應(yīng)延長(zhǎng)給藥間隔或減少給藥劑量，否則可能由于代謝產(chǎn)物去甲哌替啶的蓄積而引起癲癇發(fā)作。癲癇患者僅可在同時(shí)服用抗驚厥藥的情況下使用哌替啶。
（10）同其他阿片類藥物一樣，本品可能導(dǎo)致睡眠相關(guān)呼吸障礙，包括中樞性睡眠呼吸暫停（CSA）和睡眠相關(guān)低氧血癥，呈劑量依賴性，對(duì)CSA患者應(yīng)考慮減量使用。
（11）使用本品期間請(qǐng)勿駕車或操作機(jī)器。
（12）運(yùn)動(dòng)員慎用。
五、【孕期及哺乳期婦女用藥】項(xiàng)下應(yīng)包含以下內(nèi)容
本品能通過(guò)胎盤(pán)屏障，妊娠期婦女長(zhǎng)期使用阿片類藥物可能導(dǎo)致新生兒阿片類戒斷綜合征，嚴(yán)重者可危及新生兒生命，如妊娠期間須持續(xù)用藥，應(yīng)告知患者相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)并密切監(jiān)測(cè)。
本品能分泌入乳汁，哺乳期間應(yīng)監(jiān)測(cè)其嬰兒是否有過(guò)度鎮(zhèn)靜和呼吸抑制。長(zhǎng)期使用阿片類藥物的母親停止使用本品或停止母乳喂養(yǎng)時(shí)，母乳喂養(yǎng)的嬰兒可能出現(xiàn)戒斷癥狀。
六、【兒童用藥】項(xiàng)下應(yīng)包含以下內(nèi)容
文獻(xiàn)報(bào)道表明，本品在嬰幼兒中的清除速度較慢，不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)權(quán)衡利弊使用。
七、【藥物相互作用】項(xiàng)下應(yīng)包含以下內(nèi)容
CYP3A4抑制劑和CYP2B6抑制劑，可增加哌替啶的血藥濃度，導(dǎo)致藥物作用增強(qiáng)或延長(zhǎng)。CYP3A4 誘導(dǎo)劑和CYP2B6 誘導(dǎo)劑可降低哌替啶的血藥濃度，導(dǎo)致對(duì)哌替啶依賴的患者療效降低或出現(xiàn)戒斷綜合征。
利托那韋
利托那韋會(huì)導(dǎo)致血漿中代謝物去甲哌替啶的濃度上升，合并使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
阿昔洛韋
阿昔洛韋會(huì)增加哌替啶及其代謝產(chǎn)物去甲哌替啶的血藥濃度。
苯妥英
苯妥英可以增強(qiáng)哌替啶在肝臟中的代謝，合并使用時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致哌替啶的半衰期縮短和生物利用度降低，同時(shí)哌替啶的清除率增加，并導(dǎo)致去甲哌替啶的濃度升高，合并使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
西咪替丁
西咪替丁會(huì)減少哌替啶的清除和分布容積，并減少代謝物去甲哌替啶的生成，合并使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
苯巴比妥
長(zhǎng)期使用苯巴比妥的患者在使用哌替啶時(shí)，會(huì)導(dǎo)致哌替啶的代謝增加，可能會(huì)增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)。
MAO抑制劑
在14天內(nèi)使用過(guò)MAO抑制劑的患者使用阿片類藥物時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)危及生命的中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸和循環(huán)系統(tǒng)的藥物相互作用：已有報(bào)道，合并用藥出現(xiàn)5-羥色胺綜合征伴有躁動(dòng)、體溫過(guò)高、腹瀉、心動(dòng)過(guò)速、出汗、震顫和意識(shí)障礙，以及與使用阿片類藥物過(guò)量時(shí)類似的癥狀，伴有昏迷、嚴(yán)重的呼吸抑制和低血壓。
5-羥色胺藥物
哌替啶與其他5-羥色胺能藥物（例如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs），5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）或圣約翰草制劑（貫葉連翹））合并使用時(shí)，已出現(xiàn)5-羥色胺綜合征的病例。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑
鎮(zhèn)靜藥物（如苯二氮卓類藥物或相關(guān)藥物）和阿片類藥物合并使用時(shí)，由于中樞抑制作用的相互增強(qiáng)，會(huì)增加鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、昏迷甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)。因此應(yīng)限制其給藥劑量和給藥時(shí)間。
與巴比妥類藥物和其他中樞抑制類藥物合并使用時(shí)，由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用增強(qiáng)，可能會(huì)出現(xiàn)意識(shí)狀態(tài)下降或呼吸抑制的情況，合并使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
酒精
酒精和阿片類藥物合并使用時(shí)，由于中樞抑制作用的相互增強(qiáng)，會(huì)增加鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、昏迷甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)。
吩噻嗪
哌替啶和吩噻嗪合并使用時(shí)，會(huì)增加發(fā)生低血壓的風(fēng)險(xiǎn)。
阿片受體混合激動(dòng)-拮抗劑類的阿片類鎮(zhèn)痛藥；部分阿片激動(dòng)劑類的阿片類鎮(zhèn)痛藥（如噴他佐辛和丁丙諾啡）
可能降低哌替啶的鎮(zhèn)痛效果和/或加劇戒斷癥狀。
肌肉松弛藥
哌替啶可增強(qiáng)肌肉松弛藥的神經(jīng)肌肉阻滯作用，并加深呼吸抑制的程度。
利尿劑
同其他阿片類藥物一樣，哌替啶可通過(guò)誘導(dǎo)抗利尿激素的釋放而降低利尿藥物的療效。
抗膽堿藥
與哌替啶合用可能增加尿潴留和/或嚴(yán)重便秘的風(fēng)險(xiǎn)，還可能導(dǎo)致麻痹性腸梗阻。
其他
應(yīng)謹(jǐn)慎與其他強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥、降低癲癇發(fā)作閾值的藥物合并使用。
（注：如原批準(zhǔn)說(shuō)明書(shū)的安全性內(nèi)容較本修訂要求內(nèi)容更全面或更嚴(yán)格的，應(yīng)保留原批準(zhǔn)內(nèi)容。說(shuō)明書(shū)其他內(nèi)容如與上述修訂要求不一致的，應(yīng)當(dāng)一并進(jìn)行修訂。）